在中國，南方人與北方人在飲食、生活習(xí)慣等方面都有很大的不同。例如，一個典型的差別是：北方人愛吃肉，而南方人偏愛蔬菜。究竟是什么機制導(dǎo)致了這樣的差異？一項涵蓋了14萬中國人的基因組學(xué)大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，這種不同飲食習(xí)慣背后有其特殊的基因規(guī)律：在一個影響動物脂肪代謝的基因上，促脂肪代謝的等位基因在蔬菜缺乏的北方省份明顯富集。除此之外，這項研究還揭示了更多中國人群的基因特征。

 

　　這項研究成果近期發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。除了上述飲食習(xí)慣的差異，研究還得出了大量有趣的結(jié)論。這支由中國科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的合作團隊，在對超過14萬中國人的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測數(shù)據(jù)進行深入研究后，首次揭秘了中國人群獨特的基因遺傳特征、南北方人群的遺傳差異，甚至還發(fā)現(xiàn)了與生育雙胞胎顯著相關(guān)的基因位點。

 

　　自人類基因組計劃完成以來，越來越多的基因組計劃被提上日程，比如英國針對癌癥和罕見病患者的10萬人基因組計劃、英國50萬人生物樣本庫，這對于了解特定人群的基因遺傳特點、實現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)診治都大有幫助。然而，在這項最新研究之前，公開數(shù)據(jù)庫中僅包含來自千人基因組計劃的301位中國人的基因組數(shù)據(jù)，這遠遠不能代表14億中國人群的遺傳背景。

 

　　“最近，英國的國家基因組計劃又一次升級，宣布未來5年要做500萬人的基因組，”華大生命科學(xué)研究院母嬰研究所副所長、論文共同通訊作者金鑫說，“其其它國家的進展很快，但中國還停留在300個人，我們希望快速追趕，在已有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上實現(xiàn)突破。”

 

　　南北差異的遺傳因素

 

　　此次研究的基因數(shù)據(jù)來自141431名孕婦，涵蓋了31個省份、37個民族。

 

　　在數(shù)據(jù)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)6個在緯度上受到強烈自然選擇的基因，也就是說這6個基因在南北方人群中存在遺傳差異。其中三個與人體的免疫反應(yīng)有關(guān)，一個與動物脂肪代謝有關(guān)。

 

　　“在人類演化中，免疫方面的基因很容易受自然選擇影響。”金鑫說，如果免疫相關(guān)的功能不能提升或者不適應(yīng)當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境，人就沒有辦法生存下去。從歷史上看，南方與北方的自然環(huán)境差別很大，所以在免疫層面上就會存在差異，并且反應(yīng)在與免疫有關(guān)的基因上。此前有媒體報道稱，這說明南方人的免疫力更強，金鑫對此解釋說：“其實也不一定，應(yīng)該說南方人對于南方環(huán)境的適應(yīng)更佳，并在基因上留下了印記。”金鑫說：“‘船到郴州止，馬到郴州死，人到郴州打擺子’的古話，說的就是古時候北方人很難適應(yīng)南方的環(huán)境。”

 

　　針對某些特殊的疾病，南方人確實比北方人具有更強的免疫力，但是這卻可能增加患其它疾病的概率，以達到一種平衡。“瘧疾曾經(jīng)在中國南方肆虐，南方人群為了適應(yīng)環(huán)境在基因?qū)用姘l(fā)生了一些變化，使得南方人群更能夠抵抗瘧疾，”金鑫舉例說，“但是反過來它也帶來了一個副作用，突變的基因會導(dǎo)致地中海貧血或其他血紅蛋白病，比如導(dǎo)致‘蠶豆病’的突變基因G6PD在南方人群中頻率明顯高于北方。所以我們可以看到在中國南方人群中，血紅蛋白病發(fā)生的比較多。”也就是說，中國南方人群在提高抵抗瘧疾能力的同時也付出了代價。

 

　　在動物脂肪代謝方面，研究者發(fā)現(xiàn)C型促脂肪代謝等位基因在北方明顯富集，尤其在蔬菜供應(yīng)比較缺乏的省份。這一等位基因可以更好地促進動物脂肪的代謝，此前這一等位基因已經(jīng)被確認(rèn)在南亞、歐洲、非洲人群中比較多，“這個基因在其它人群中已經(jīng)有過報道，”金鑫說，“但這次是第一次在中國人群中發(fā)現(xiàn)南北差異。”這與南北方的飲食習(xí)慣和當(dāng)?shù)啬軌颢@取的食物有關(guān)系。北方人愛吃肉，也有能力消化肉食不是沒有原因的。

 

　　從基因分析中，還可以看到人口的遷移規(guī)律在基因上留下的痕跡。比如，研究人員發(fā)現(xiàn)與北京的漢族人親緣關(guān)系最近的不是北京人，而是更接近沿海省份的人口：山東、浙江、江蘇、福建以及江西，這可能反映了人口向北京遷移的過程。

 

　　所有南方省份與南部沿海省份的親緣關(guān)系更接近，而北部省份則與北部沿海省份關(guān)系密切。研究者認(rèn)為這一觀察結(jié)果可能反映了自1949年以來政府組織的內(nèi)部移民事件以及自1979年以來中國從內(nèi)陸到沿海地區(qū)的勞動力轉(zhuǎn)移。

 

　　“所以我們今天看到的基因分析結(jié)果都跟中國人祖先的遷徙和演化有關(guān)系，從數(shù)據(jù)中看到的其實是歷史上我們先輩遷徙和與自然抗?fàn)幍幕蛴涗洝?rdquo;金鑫說。

 

　　雙胞胎基因

 

　　由于此次研究的樣本全部來源于孕婦，因此不僅可以研究中國一般人群的基因情況，也是研究與孕產(chǎn)相關(guān)基因的好機會。

 

　　研究人員對兩個與孕產(chǎn)有關(guān)的表型進行了研究，分別為懷孕年齡和多胎懷孕。他們發(fā)現(xiàn)了兩個與懷孕年齡顯著相關(guān)的基因位點，這兩個位點的突變與生育力等因素密切相關(guān)。

 

　　另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個與懷雙胞胎顯著相關(guān)的基因突變位點，這一突變在懷有雙胞胎的母親中比較常見。也就是說攜帶NRG1基因的突變，有高更的幾率懷上雙胞胎。“此前人們在小鼠模型中研究過這個基因，發(fā)現(xiàn)其突變與小鼠產(chǎn)仔數(shù)量有關(guān)系。”金鑫說。敲除這一基因會導(dǎo)致小鼠的產(chǎn)仔數(shù)減少。當(dāng)然，攜帶這一基因會增加懷雙胞胎的幾率，但并不意味著一定會生下雙胞胎。

 

　　中國人的百萬基因組計劃

 

　　全世界已經(jīng)有超過1000萬人進行過無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，其中中國就有700~800萬。無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測采集孕婦的靜脈血，對母體外周血漿中的游離基因片段進行測序，對胎兒染色體非正倍體進行篩查。人們比較熟知的是，這種方法可以比較準(zhǔn)確地檢測唐氏綜合征。

 

　　通過這一檢測積累的大量中國人基因數(shù)據(jù)，是一個巨大的基因?qū)殠臁?ldquo;我們認(rèn)為，未來科研領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)，一定不只是來源于假說驅(qū)動的有限的科研項目。大量的數(shù)據(jù)一定是來源于數(shù)據(jù)驅(qū)動的真實的應(yīng)用場景，”金鑫說，“在臨床的場景或者健康的場景下，產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如何在保障個人隱私和數(shù)據(jù)安全的基礎(chǔ)上，合理合規(guī)有效率地用于科學(xué)研究，這對全人類來說都是非常重要的事情。”

 

　　所以，當(dāng)研究人員看到全球人群基因組飛速發(fā)展，尤其英國已經(jīng)完成了10萬、50萬，正在邁向500萬人，而中國還停留在300人時，他們想到的追趕方式，就是利用已經(jīng)在臨床場景中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)。此次使用的樣本量是14萬人，幾乎相當(dāng)于中國人口的萬分之一，是一個頗具代表性的大樣本量。

 

　　然而，由于這些數(shù)據(jù)原本只是滿足臨床所需，單個樣本檢測的基因組數(shù)據(jù)量比較少。據(jù)金鑫介紹，產(chǎn)前基因檢測獲得的個體基因組數(shù)據(jù)，還不到整個基因組的10%。“一般進行全基因組檢測，會產(chǎn)生100G以上的數(shù)據(jù)量，但我們的數(shù)據(jù)只有幾百兆。”這意味著，對于個人而言，全基因組測序數(shù)據(jù)量是無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測數(shù)據(jù)量的上千倍。“所以，這個歷時兩年的研究項目，大部分的攻關(guān)都花在如何在少量的數(shù)據(jù)下，也能夠體現(xiàn)整個人群的特征，”金鑫說，“我覺得這可能也是大數(shù)據(jù)的魅力，就是當(dāng)所有樣本放在一起分析的時候，缺失的部分可以互相彌補。”

 

　　未來，金鑫與他的團隊還有更大的計劃，他們預(yù)計在未來3年內(nèi)，將中國人群樣本量擴大到100萬人。這又將是一個艱辛的過程，他們還將面對大量需要細(xì)致耐心的數(shù)據(jù)整理工作，以及呈指數(shù)級增長的計算量。